延缓糖尿病2年进展，这一看似不可能完成的任务近日已经被 Tzield (teplizumab-mzwv) 注射剂完美攻克。Tzield注射剂是全球首个获得批准的可以延缓1型糖尿病发病的药物，它是一款人源化抗CD3单克隆抗体，主要通过与效应 T 细胞表面的 CD3 结合，能够阻止CD3-TCR复合物形成，抑制T细胞攻击胰岛β细胞，从而降低对胰岛 β 细胞的破坏作用。
CD3单抗再一次扩展了自身的治疗版图，在抗体疗法飞速发展的同时，CD3也因为是获批药物数量仅次于PD-1的热门靶点而为大众所熟知【1】。CD3成为如此热门的靶点也是实至名归，毕竟CD3抗体是第一个在临床上投入使用的单抗药物，用于降低器官移植病人急性排斥反应的免疫抑制剂。
Fig1：全球批准抗体药物靶点统计
CD3蛋白是存在于成熟T细胞表面的跨膜蛋白，具有γ、δ、ε、ζ和η五种肽链，可分为膜外区、跨膜区和胞质区三个部分。N端细胞外域包含两个异源二聚体结构域CD3εγ和CD3εδ，而跨膜结构域只有单个同源二聚体CD3ζζ，通过盐桥与T细胞受体(TCR) 的α/β链以非共价键组成TCR-CD3复合体。TCR-CD3复合物总共产生10个ITAM（免疫受体酪氨酸活化基序），使得TCR-CD3复合物对抗原结合非常敏感。
Fig2：CD3蛋白作用于T细胞示意图
因此在体外活化刺激T细胞， TCR/CD3与抗原提呈细胞（APCs）表面特异的MHCⅡ抗原肽复合物结合产生的特异性抗原刺激信号是最重要的信号之一，这也是CD3蛋白最常见的用途。但是在如今竞争激烈的免疫领域，“单打独斗”不如“合作共赢”带来的效果更让人惊喜。科学家创造性的将CD3与另一当红递送系统脂质纳米颗粒LNP，结合起来创造出CD3 靶向脂质纳米颗粒 aCD3-LNP【2】。CD3双特异性抗体能够将CD3+T细胞重定向至肿瘤部位，是治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的一种极具潜力的免疫治疗策略。
Fig3：aCD3-LNP靶向示意图
研究小组将AntiCD3-LNP/CAR19、LNP/CAR19 + shIL6和 AntiCD3-LNP/CAR19 + shIL6转染T细胞，然后与靶细胞孵育48?时，证明了强大的细胞毒性；体内实验表明，AntiCD3-LNP/CAR19+shIL6能稳定地转染T细胞，并在90天内保持产生CAR-T杀伤肿瘤。显著延长了白血病模型小鼠的存活时间，证明了制备的aCD3-LNP具有与传统体外制备的CAR-T细胞相同的抗肿瘤作用。这么明显的实验结果得益于CD3抗体强大的肿瘤细胞定向作用，在最大限度上提高了有效载荷的细胞杀伤作用。
Fig4：实验证明AntiCD3-LNP/CAR19+shIL6的细胞杀伤作用
静脉注射aCD3-LNP后，CD3指导载体到达病灶处，使之可以直接在体内产生CAR-T细胞，而不需要使用目前复杂的体外过程。此外，IL-6的表达被沉默，这将有助于减少CRS，提高CAR-T治疗的安全性。CD3单抗利用自身的定向优势明显提高了CAR-T技术使用的方便性，有助于进一步推动CAR-T的临床应用。其实早在2017年Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人员就在Nature Nanotechnology 杂志上发表文章，他们将T细胞靶向的抗CD3e f(ab’)2片段偶联到可生物降解的纳米颗粒表面。
Fig5：可用于体内淋巴细胞改造的纳米颗粒的设计和制造
这些纳米颗粒因为有了CD3的指向，可以选择性地使T淋巴细胞能够通过受体介导的内吞作用来实现，然后采用含有运输相关序列（MTAS）和核定位信号（NLS）的肽段对聚合物进行功能化，使CAR基因快速进入细胞核中。以不同比例的颗粒孵育小鼠脾细胞。研究结果发现靶向CD3的纳米颗�？梢匝≡裥缘亟岷蟃淋巴细胞，而与非目的细胞的相互作用很低。这为后续的研究如何进一步利用CD3加入“组合战队”提供了灵感，CD3的定向可以解决药物作用效果差以及副作用大等亟待解决的难题。
CD3从被发现至今，已从“单打独斗”渐渐转化为“团队协作”。除了我们介绍的aCD3-LNP颗粒，目前最为火热的双特异性抗体领域中，CD3依然作为热门靶点，尖端药企们纷纷布局其他靶点和CD3的协同合作。CD3双特异性抗体能够将CD3?T细胞重定向至肿瘤部位，是治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的一种极具潜力的免疫治疗策略。这一切都说明CD3是充满挖掘价值的免疫治疗宝库，希望科学家在未来可以更好的利用这个全能武器。
北京竞技宝官网生物GMP级抗人CD3单克隆抗体（Cat. No. GMP-TL101）将原有CD3 单克隆抗体（OKT3）做人源化改造，在保持了OKT3单抗对T细胞激活能力的前提下，最大程度消除了鼠源性抗体的免疫原性，在此基础上利用CHO细胞表达人源化改造后的抗体能更好地应用于临床细胞药物的研发。相对于其他采用杂交瘤技术制备的CD3单克隆抗体，竞技宝官网抗人CD3单克隆抗体生产过程完全使用化学限定的无血清培养基，真正做到无血清、无动物源、无任何外源因子，完全避免了传统杂交瘤技术生产的CD3单克隆抗体对细胞培养可能产生的不利影响，大大提高了产品的稳定性和安全性。
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参考文献：
【1】 Lyu X, Zhao Q, Hui J, Wang T, Lin M, Wang K, Zhang J, Shentu J, Dalby PA, Zhang H, Liu B. The global landscape of approved antibody therapies. Antib Ther. 2022 Sep 6;5(4):233-257.
【2】 Zhou JE, Sun L, Jia Y, Wang Z, Luo T, Tan J, Fang X, Zhu H, Wang J, Yu L, Yan Z. Lipid nanoparticles produce chimeric antigen receptor T cells with interleukin-6 knockdown in vivo. J Control Release. 2022 Oct;350:298-307.
【3】 Smith TT, Stephan SB, Moffett HF, McKnight LE, Ji W, Reiman D, Bonagofski E, Wohlfahrt ME, Pillai SPS, Stephan MT. In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers. Nat Nanotechnol. 2017 Aug;12(8):813-820.
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